COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS RARAS

A deficiência do Fator I é um distúrbio hereditário muito raro, que afeta homens e mulheres em igual número, com características que variam de acordo com a gravidade do distúrbio.

O Fator I, também chamado de Fibrinogênio, é uma proteína do plasma sanguíneo produzida pelo fígado que desempenha um papel importante na coagulação do sangue.

Quando existe um problema com o fibrinogénio, o coágulo tem dificuldade em se formar. Isso pode resultar em hemorragia ou trombose.  O volume normal de fibrinogênio no sangue é de 2 a 4 g /l (gramas / litro).  A quantidade de fibrinogênio no sangue pode ser medida a partir de uma amostra de sangue.

Existem três tipos de deficiência de Fator I:

Afibrinogenemia: neste tipo de deficiência há uma completa ausência de fibrinogênio. O nível de fibrinogênio é <0,2 g /l de plasma. Cerca de 5 pessoas em 10 milhões são afetadas por ele. Dos três tipos, este causa o sangramento mais sério.                     

Hipofibrogenemia: Nesta anomalia, o fibrinogênio está presente, mas a um nível inferior ao normal. Os problemas de sangramento em geral são mais leves que na Afibrinogenemia.

Difibrinogenemia: o nível de fibrinogênio é normal, o que significa entre 2 e 4 g / l, mas o fibrinogênio não funciona adequadamente. Cerca de 1 pessoa em 1 milhão é afetada por essa condição. Mais de 100 tipos diferentes de disfibrinogenemia foram relatados. Os afetados raramente sofrem de problemas de hemorragia. Eles podem até apresentar a condição oposta: trombose (o sangue coagula na corrente sanguínea).

A deficiência de fibrinogênio é transmitida de pai para filho na concepção. O gene defeituoso na deficiência de fibrinogênio está localizado em um cromossomo chamado autossómico, ou seja, que não é responsável pelo sexo da criança. Como resultado disso, tanto meninas quanto meninos podem ser afetados igualmente.

Na Afibrinogenemia (ausência de fibrinogênio), o sangramento pode variar de leve a grave. Muitos pacientes têm intervalos muito longos entre os episódios de sangramento. O diagnóstico de Afibrinogenemia geralmente é feito após o nascimento, geralmente, por causa do sangramento do cordão umbilical e / ou hemorragia após a circuncisão.

Outros tipos de sangramento foram descritos: sangramento das gengivas, hemorragias nasais (ou epistaxe), hemorragia gastrointestinal, hemorragia genito-urinária, hemorragia intracraniana em até 5% dos casos,  hemorragia no baço e ruptura esplênica.

Cistos ósseos também podem ocorrer. Cerca de 20% dos que sofrem de Afibrinogenemia apresentam sangramento nas articulações (hemartroses). Devido a esta particularidade, o distúrbio pode ser confundido com a hemofilia A ou B.

Complicações tromboembólicas também são observadas nas Afibrinogenemias. Essas complicações podem ocorrer na presença ou na ausência de fatores de risco concomitantes, como trombofilia hereditária ou após terapia de reposição.

Na Hipofibrinogenemia (nível abaixo do normal) padrão de sangramento é similar ao das afibrinogenemias, mas com uma característica de menor gravidade, sendo mais relacionado com procedimentos invasivos e grandes traumas. Os sintomas que mais comumente podem ocorrer são: menorragias, hematomas musculares e mais raramente sangramentos gastrointestinais.

Pode ser mais ou menos grave, dependendo dos níveis de fibrinogênio. Quanto maior o nível de fibrinogênio, menos sangramento.

Na Disfibrinogenemia (funcionamento inadequado) a quantidade de fibrinogênio é normal, e sangramento pode variar dependendo de como o fibrinogênio está funcionando. O sangramento pode  estar ausente (sem sintomas) mas a pessoa pode mostrar uma tendência para hemorragia (como descrito em afibrinogenemia);  ou uma tendência à trombose.

Muitas pessoas que têm hipofibrinogenemia ou disfibrinogenemia não precisam de tratamento.  Para outras, o tratamento para controlar ou prevenir o sangramento é feito pela reposição de fator I.

O objetivo é aumentar o nível de fibrinogênio para 1 g / L quando há sangramento menor e 2 g / L para sangramento grave ou para cirurgia.  O concentrado de fibrinogênio pode ser administrado no momento da cirurgia; para a mãe durante o parto ou após o parto; depois de um trauma; antes de cirurgia dentária; como prevenção para pessoas com afibrinogenemia para prevenir sangramento.

Atualmente, o tratamento mais utilizado no Brasil é o concentrado de fibrinogênio. O concentrado é obtido a partir de plasma humano e passa por um processo de inativação viral, que elimina vírus como o HIV e as hepatites A, B e C.

É impossível eliminar completamente o risco de transmissão de infecções que são atualmente desconhecidas no entanto é uma opção considerada muito segura.

O Plasma Fresco Congelado e o crio-precipitado também podem ser considerados para o tratamento no entanto, o uso destes não é muito recomendado atualmente pelo risco de transmissão viral e pelas possíveis reações alérgicas devido ao grande número de diferentes substâncias contidas nesses produtos, além do fibrinogênio. Anticoagulantes às vezes são usados ​​para reduzir o risco de trombose entre pacientes com disfibrinogenemia.

A deficiência de fibrinogênio afeta homens e mulheres. No entanto, o impacto é maior para as mulheres em função da menstruação e da concepção. A quantidade de sangramento pode variar dependendo do tipo de deficiência.

Na Afibrinogenemia (ausência de fibrinogênio) o sangramento menstrual pode ser muito abundante (menorragia) ou totalmente normal. Quando o sangramento é abundante, vários tratamentos, como contraceptivos orais ou um antifibrinolítico  podem ser úteis.

Para evitar o aborto, é essencial aumentar o nível de fibrinogênio na 4ª semana de gestação e manter durante toda a gravidez.  O sangramento após o parto é geralmente bem controlado com uma dose menor de fibrinogênio.

Na Hipofibrinogenemia (nível abaixo do normal)  os problemas menstruais e problemas de gravidez são muito semelhantes àqueles observados na afibrinogenemia. Eles podem ser mais ou menos graves, dependendo do nível de fibrinogênio no sangue

Na Disfibrinogenemia (funcionamento inadequado)  os problemas menstruais e problemas de gravidez variam dependendo do tipo de disfibrinogenemia.  O tratamento deve ser adaptado à situação. Muitos pacientes podem dar à luz sem sangramento, e o concentrado de fibrinogênio geralmente não é necessário.

A deficiência do Fator II (FII), ou deficiência de protrombina,  é um distúrbio de coagulação raro, que pode ser congênito ou adquirido. Afeta homens e mulheres, de todas as raças e etnias. O FII é uma importante proteína do sangue, que possibilita a coagulação sanguínea normal.

Existem dois tipos de deficiência da Protrombina:

  1. Hipoprotrombinemia: quando decorre da deficiência quantitativa e funcional do FII
  2. Disprotrombinemia: quando ocorre a diminuição da atividade coagulante com manutenção do nível do FII.

Os sintomas da Deficiência de FII são diferentes para cada pessoa. No entanto, quanto menor o nível de FII, mais frequentemente os sintomas aparecerão.

Os principais sintomas são: sangramento do cordão umbilical no nascimento;  hemorragias nasais (epistaxe);  menstruação abundante ou prolongada (menorragia); sangramento anormal no parto (hemorragia pós-parto); sangramento prolongado após trauma ou lesão;  sangramento prolongado após a cirurgia; hematomas frequentes (equimoses) por pequenos trauma;  sangramento intracraniano e ocasionalmente podem ocorrer sangramento nos músculos.

Pacientes com até 10% de atividade de FII podem apresentar sangramentos de moderada a grave intensidade.

Os sangramentos mais comumente descritos são equimoses, sangramentos nas mucosas, sangramentos relacionados a trauma, hemartroses e sangramentos do sistema nervoso central.

A deficiência congênita de FII é um distúrbio hereditário autossômico recessivo, o que significa que ambos os pais devem ser portadores do gene defeituoso para que a criança tenha o distúrbio.  Uma portadora é alguém que herdou um único gene defeituoso de seus pais, sem ser afetada pelo distúrbio de sangramento. Às vezes, os portadores têm nível de FII um pouco abaixo do normal.

No caso da deficiência adquirida do FII, existem várias causas para a mesma:

  • A deficiência de vitamina K causada por antibióticos e distúrbios intestinais (que impedem a absorção), pode causar uma deficiência temporária de FII;
  • Os recém-nascidos podem nascer com uma deficiência de vitamina K;
  • Distúrbios hepáticos também podem causar uma redução de FII, uma vez que este órgão sintetiza FII;
  • Existem também drogas que interferem na função do Fator II.

Para o tratamento, o produto de escolha é o Complexo Protrombinico (CCP). A dose inicial recomendada é de 20 UI/kg – 30 UI/kg de peso, seguida de 5 UI/kg de peso por dia até o controle do sangramento. O uso de antifibrinolíticos em associação com CCP pode ser utilizado, quando indicado, mas com cautela, principalmente em pacientes com fatores de risco para trombose. Recomenda-se que a administração do antifibrinolítico seja feita no mínimo 6 horas após a administração do CCP.

O Plasma Fresco Congelado (PFC) pode ser utilizado na ausência do CCP. A dose recomendada para atingir nível hemostático é de 15 mL/kg–20 mL/kg de peso, que geralmente é suficiente para elevar o nível hemostático a 25%. Em caso de sangramentos maiores devem ser infundidos 5 mL/kg diariamente para manter o nível hemostático até o controle da hemorragia.

“Além do risco de contaminações virais, o tratamento com PFC pode levar a sobrecarga de volume, sendo este um grande problema principalmente em crianças pequenas, idosos e cardiopatas”, segundo dados do Manual de Coagulopatias Hereditárias Raras do MS.

Para pacientes com menorragia (sangramento menstrual abundante), que afeta cerca de 20% das mulheres com deficiência grave de protrombina, é indicada a  terapia hormonal com estrógenos ou progestágenos.

Também podem ser usados antifibrinolíticos, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino com liberação de levonorgestrel e reposição do fator. O uso de contraceptivos orais pode ser um adjuvante importante não apenas para o  controle da menorragia, mas também para a prevenção de cistos hemorrágicos ovarianos decorrentes da ovulação e hemoperitônio, que podem ocorrer nas pacientes com deficiências graves da protrombina.

Nas  mulheres com deficiência grave de protrombina pode ocorrer aborto, sangramento durante a gestação e hemorragia pós-parto mas o nível de protrombina não se altera na gravidez. Durante o parto, devem-se manter os níveis acima de 25 UI/dl e estar atento ao risco de trombose, principalmente no puerpério.

A profilaxia primária não é recomendada na deficiência de protrombina e a  profilaxia secundária deve ser indicada com base na história e gravidade do sangramento, assim como na sua frequência.

A profilaxia deve ser instituída para pacientes com deficiência com sangramento com risco de vida (sistema nervoso central ou peritoneo), ou com hemartroses de repetição.

A Deficiência de Fator V é uma doença hemorrágica rara que afeta uma pessoa a cada 1.000.000. Ela ocorre em função de uma mutação genética ou quando pai e mãe portam o gene da doença, que está localizado no cromossomo autossômico número 1. Entende-se por cromossomo autossômico aquele que não é ligado ao sexo. Por isso, ela acomete homens e mulheres igualmente. Mas a prevalência da Deficiência de Fator V pode ser dez ou mais vezes maior em países nos quais as uniões consanguíneas são comuns.

Na deficiência do Fator V não existe uma associação clara entre genótipo e fenótipo, ou seja, os níveis de Fator V no plasma podem não coincidir com a manifestação dos sintomas da doença. Desta forma, alguns pacientes apresentam manifestações hemorrágicas mais graves do que outros, mesmo apresentando a mesma mutação genética causadora da doença.

A deficiência grave é caracterizada por níveis de Fator V abaixo de 10%–15% enquanto a deficiência moderada a leve se associa a níveis de Fator V acima de 20%–30%.

O diagnóstico de pacientes com deficiência leve e moderada de Fator V é difícil, devido à ausência de sintomas clínicos. Na maioria dos casos, o diagnóstico é realizado em função da história familiar ou por meio da anormalidade em testes de triagem de coagulação no pré-operatório.

Tratamento

A reposição de Fator V é feita por meio do Plasma Fresco Congelado (PFC), preferencialmente vírusinativado*, uma vez que ainda não existem concentrados industrializados de Fator V. É importante ressaltar que o Fator V não se encontra presente no crioprecipitado nem no CCP, tornando o PFC a única opção.

Os sangramentos de mucosa são os sintomas mais frequentes desta deficiência. As epistaxes (sangramentos nasais), menorragias (fluxo intenso) e hemorragias de cavidade oral são observadas em 60% dos pacientes. Hemartroses e hematomas ocorrem em 25% dos pacientes e sangramentos com risco de vida, como sangramento em sistema nervoso central e gastrointestinal são bastante raros.

Para tratar um sangramento, o nível do Fator V deve ser elevado para 15% por meio da infusão de Plasma Fresco Congelado (PFC) . Nos casos de sangramentos graves não controlados com a reposição de PFC, pode-se fazer transfusão de plaquetas, que contém aproximadamente 20% do fator V circulante. O tratamento profilático (preventivo) não é comumente recomendado.

Uma das complicações do tratamento da deficiência do Fator V é o desenvolvimento de aloanticorpos contra o Fator V presente no PFC infundido. Após a reposição de PFC, a ocorrência de inibidores transitórios de baixo nível pode ocorrer sendo, em geral, neutralizada com a administração de quantidades maiores de PFC. Para esses casos, existem relatos de uso de Fator VII ativado recombinante (FVIIa-r) com variável eficácia hemostática. Para a erradicação do inibidor, a imunoglobulina endovenosa pode ser eficaz.

Tratamento em mulheres: menorragia, gravidez e parto

A menorragia é comum nas pacientes com deficiência grave de Fator V. Seu tratamento inclui uso de antifibrinolíticos (como o ácido tranexâmico), contraceptivos orais, dispositivo intrauterino (DIU) com liberação de levonorgestrel, ou tratamentos cirúrgicos, como ablação endometrial ou histerectomia.(retirada do útero)

O ácido tranexâmico também é eficaz e deve ser preferencialmente administrado antes do início da menstruação e mantido durante todo o período menstrual.

O nível do Fator V não se altera na gravidez, sendo necessária a manutenção de níveis acima de 15 UI/dl–25 UI/dl durante o trabalho de parto, mediante a infusão de PFC. Se a paciente for submetida a parto cesariano, é prudente continuar a reposição do Fator V no pós-operatório com PFC.

Deve-se lembrar que pode ocorrer coexistência da deficiência de fatores V e VIII, sendo nesse caso necessária a dosagem do fator VIII para que se exclua a deficiência combinada. A deficiência combinada dos fatores V e VIII ocorre em 2% dos pacientes com coagulopatias raras, de acordo com levantamento de 2012, realizado pela Federação Mundial de Hemofilia.

 

Entendendo os termos técnicos

Cromossomo autossômico – aquele que não é ligado ao sexo

Crioprecipitado – produto extraído do plasma humano que contém várias proteínas da coagulação

CCP – Complexo Protrombínico – medicamento que favorece a coagulação

PFC – Plasma Fresco Congelado

Hemartroses – sangramento nas articulações

Aloanticorpos – um tipo específico de anticorpo

Menorragia – fluxo menstrual intenso e anormal

Antifibrinolíticos – classe de medicamento pró-coagulante

Vírus inativado – aquele que passou por um processo que destrói os possíveis vírus presentes.

Ácido tranexâmico – medicamento pró-coagulante

Levonorgestrel – medicamento indicado para prevenção da gravidez

Entre as coagulopatias hereditárias raras, a deficiência de Fator VII (FVII) é a mais prevalente. Ocorre por herança autossômica recessiva, portanto acomete ambos os sexos e pai e mãe precisam enviar o gene da deficiência do FVII para que a criança nasça com a doença e manifeste os sintomas.

A prevalência da deficiência do FVII é de um caso para cada grupo de 500 mil pessoas, não havendo diferenciação racial ou étnica.

Principais Sintomas

Existe pouca correlação entre a manifestação hemorrágica clínica e o nível de Fator VII, de modo que podem haver pacientes com a mesma quantidade de FVII no plasma, mas que apresentam manifestações hemorrágicas de diferentes gravidades.

A manifestação clínica da deficiência de FVII varia de paciente para paciente, sendo na maioria dos casos, leve. Em geral, pessoas com nível de FVII inferior a 8% possuem maior risco de apresentar episódios hemorrágicos do que aquelas com nível mais alto de fator.

Os tipos de sangramentos mais frequentes na deficiência de FVII são:

· equimoses (sangramentos abaixo da pele);

· hematomas (sangramentos musculares);

· epistaxis (sangramentos da mucosa nasal).

Mulheres podem apresentar:

· menorragia (fluxo intenso);

· menometrorragia (fluxo intenso em períodos irregulares)

· sangramento no período pós-parto.

O sangramento no pós-operatório não é raro nos pacientes com deficiência grave de FVII.

Aqueles com nível de FVII inferior a 1% podem ter hemorragias graves, semelhantes às que ocorrem na hemofilia A ou B graves, com hemartroses, sangramento retroperitonial, hematomas e hemorragias intracranianas.

O diagnóstico deve basear-se na história pessoal e familiar de sangramentos e nos exames laboratoriais. É confirmado com a dosagem do FVII, baseado no TP (Tempo de Protrombina).

Tratamento de reposição

A concentração do FVII necessária para hemostasia é de 15 % a 20%. Pessoas com nível de FVII abaixo de 8% têm maior chance de apresentar episódios hemorrágicos do que aqueles

com nível mais alto de fator. O produto indicado para o tratamento da deficiência de FVII congênita é o FVIIa r.

O principal problema no tratamento do paciente com deficiência de FVII é a sua meia-vida curta, de 4 a 6 horas, o que causa maior periodicidade de infusões. Os produtos que contem FVII incluem: plasma fresco congelado (PFC), complexo protrombínico (CCP) e o concentrado de FVIIa recombinante (FVIIa-r).

Havendo indicação, o tratamento de reposição com FVIIa-r pode ser associado a antifibrinolíticos, como o ácido tranexâmico.

O ácido tranexâmico pode ser usado nos sangramentos cutaneomucosos ou em pequenos procedimentos invasivos, associado ou não ao concentrado de FVIIa-r. Não se deve associar o antifibrinolítico com CCP devido ao risco de trombose.

No caso de indisponibilidade de FVIIa-r, o CCP pode ser utilizado mas, devido ao fato de conter outros fatores da coagulação, o CCP pode ser trombogênico em altas doses e não deve ser associado ao uso de antifibrinolítico.

O desenvolvimento de inibidor pode ocorrer após o uso do FVIIa-r, mas é raro.

A profilaxia secundária pode estar indicada nos pacientes com deficiência grave de FVII que apresentam hemartose de repetição ou hemorragia intracraniana.

A deficiência do fator VII, também pode ocorrer de forma adquirida e, nestes casos, geralmente vem acompanhada pela deficiência de outros fatores da coagulação. A causa da deficiência de FVII adquirida pode estar relacionada ao uso de medicamentos anticoagulantes – utilizados com o objetivo de evitar trombose. Ou pode estar associada a doenças do fígado, doenças do pâncreas ou doenças intestinais.

Tratamento em mulheres

Na gravidez, a atividade do FVII pode aumentar em até quatro vezes nas mulheressem a deficiência. No entanto, existem poucos dados disponíveis sobre alterações nos níveis do FVII na gestação de pacientes com deficiência de FVII. Nenhum aumento significativo tem sido observado na maioria dos casos e essas mulheres têm risco de hemorragia durante o parto se não receberem tratamento de reposição adequado.

O tratamento de escolha é com o FVIIa-r. Durante o parto, podem ser necessárias infusões com intervalos mais curtos ou infusão contínua de FVII. Pode ainda ser considerada a associação com o ácido tranexâmico para se evitar o sangramento pós-parto.

Nas mulheres com deficiência de FVII leve a moderada existe controvérsia sobre a elevação do nível plasmático do FVII durante a gravidez. Entretanto, tendo-se em vista que a maioria das mulheres não sangra durante o parto, não é necessário realizar profilaxia. Dessa forma, a decisão de administrar o tratamento de reposição durante o parto deve ser individualizada, devendo levar em conta a tendência hemorrágica da paciente, o nível de FVII no último trimestre da gestação e a via do parto.


Entendendo os termos técnicos

Meia-vida – tempo que a quantidade original do medicamento leva para ser reduzida pela metade

Hemostasia – equilíbrio da coagulação

PFC – Plasma Fresco Congelado

CCP – Complexo Protrombínico – medicamento coagulante

Hemartrose – derrame de sangue no interior de uma articulação

Ácido tranexâmico – medicamento coagulante

herança autossômica recessiva – herdado através de um cromossomo autossômico (não sexual)

Tempo de protrombina – exame que detecta distúrbios na coagulação

sangramento retroperitonial – sangramento na cavidade abdominal

Menorragia – fluxo intenso Menometrorragia – fluxo intenso em períodos irregulares

Antifibrinolítico – medicamento pró-coagulante

A deficiência do Fator X (FX) é um distúrbio de coagulação do sangue muito raro e pouco conhecido, com complicações que variam conforme a gravidade do distúrbio. Afeta homens e mulheres de todas as raças e etnias.

A deficiência do FX leva a uma dificuldade na formação do coágulo, que se manifesta por meio de sangramentos de gravidade variável e, às vezes, espontâneos. No entanto, existem tratamentos que permitem controlar os sangramentos.

A deficiência de Fator X é mais comum em partes do mundo onde há mais consangüinidade (casamentos entre pessoas de uma única família). É um distúrbio hereditário autossômico recessivo. Isso significa que ambos os pais devem transmitir o gene defeituoso para que a criança manifeste o transtorno. Quando apenas um dos pais é portador do gene responsável pela deficiência do Fator X e é transmitido para uma criança, ela não será afetada.

Nota: Existe também a deficiência adquirida do Fator X. Várias causas podem explicar seu aparecimento como: distúrbios hepáticos graves (porque o Fator X é sintetizado pelo fígado); redução da vitamina K produzida pela flora intestinal; aplicação tópica de trombina e leucemia. Sob essas condições, ao longo da vida, uma pessoa pode desenvolver anticorpos que destróem o Fator X do próprio corpo. Esse distúrbio é extremamente raro.

Principais Sintomas

Dos pacientes com coagulopatias raras, os que apresentam deficiência de FX, geralmente apresentam os sintomas mais graves. Pacientes com deficiência grave de FX (FX < 1%) podem apresentar: sangramentos do cordão umbilical (frequente); sangramento após a circuncisão; sangramento nas articulações (hemartroses), hematomas, hemorragias nasais ou epistaxe (frequentes); sangramento nos tecidos moles e músculos; hemorragia gastrointestinal (estômago e intestinos); sangue na urina (hematúria) e sangramento intracraniano. As mulheres podem apresentar ainda: menorragia (fluxo intenso); aborto espontâneo no primeiro trimestre; sangramento após o parto; sangramento durante e após a cirurgia.

O sangramento intracraniano é raro em pessoas com deficiência do Fator X. No entanto, quando isso ocorre, ele tem tendência a se repetir. Da mesma forma, pessoas com deficiência de Fator X não necessariamente terão sangramento em suas articulações, embora aquelas que apresentem sangramento possam desenvolver complicações em longo prazo.

Os pacientes com deficiência leve de FX podem apresentar sangramentos quando submetidos a cirurgias ou traumas. Alguns são diagnosticados através de alterações nos exames de triagem da coagulação ou em estudos familiares.

Tratamento de reposição

A meia-vida do FX é de 40 a 60 horas e a concentração plasmática necessária para a manutenção da coagulação normal é de 15 UI/dL–20 UI/dL (15%–20%).

No Brasil, os produtos disponíveis para uso que contêm FX são o Plasma Fresco Congelado (PFC) e o Complexo Protrombínico (CCP).

Tanto para cirurgias quanto para hemorragias, na deficiência grave de FX , recomenda-se administrar CCP em doses e frequências que podem variar de acordo com a gravidade do sangramento.

O uso de CCP pode acarretar trombose, que é o excesso de coagulação. Para que isto não ocorra, a dosagem do fator IX deve ser monitorada durante o uso do CCP .

O tratamento dos episódios hemorrágicos pode ser feito, alternativamente, com PFC, de preferência, vírus inativado. A administração de PFC está associada a várias complicações, dentre as quais a sobrecarga de volume, sobretudo em crianças e idosos com doença cardíaca.

Nos casos de sangramentos menores, o tratamento pode ser feito com medicamentos antifibrinolíticos, como o ácido tranexâmico, além de medidas locais para estancar o sangramento.

Nota: Já existe no mercado um concentrado de FX derivado de plasma, disponível em poucos países do mundo, em função de sua limitação de produção.

Tratamento profilático

Como a deficiência de FX é uma das coagulopatias hereditárias que teem quadro clínico mais grave, para pacientes com deficiência grave de FX com hemartrose de repetição, sangramento de sistema nervoso central, em trato gastrointestinal ou outro sangramento com risco de morte, pode ser adotada a profilaxia secundária com CCP. Existem relatos de casos utilizando doses semanais em crianças que apresentaram sangramento no período neonatal.

Devido à raridade dessa coagulopatia e à profilaxia estar indicada para pacientes com deficiência grave que apresentam sangramento grave, não se tem ainda uma dose padronizada. A maioria das publicações são baseadas em relatos de casos.

Tratamento em mulheres

A menorragia (fluxo intenso) ocorre em até 50% das mulheres com deficiência de FX, mas perdas fetais não são frequentes.

O tratamento para controle da menorragia inclui tratamento medicamentoso, com o ácido tranexâmico, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino (DIU) com liberação de levonorgestrel, reposição do fator de coagulação ou tratamentos cirúrgicos, como ablação endometrial ou histerectomia (retirada do útero).

O ácido tranexâmico também é eficaz, devendo ser usado durante todo o período menstrual, em dose prescrita pelo médico.

Mulheres com deficiência grave do FX, com antecedentes de abortos, descolamento de placenta ou partos prematuros, poderão beneficiar-se do tratamento profilático durante a gestação. Entretanto, o risco de trombose deverá ser avaliado, principalmente se a profilaxia for feita com CCP.

Na época do parto, o nível do FX deve estar entre 20%–40% para segurança hemostática. A via de parto a ser escolhida deve ser individualizada, levando-se em consideração cada caso.

 

Entendendo os termos técnicos

Distúrbio hereditário autossômico recessivo: ambos os pais devem transmitir o gene defeituoso para que a criança manifeste o transtorno.

Hematúria: sangramento na urina

Menorragia: fluxo menstrual intenso e anormal

Segurança hemostática: controle da hemorragia

Hemartrose: sangramento na articulação (junta)

Ácido tranexâmico: medicamento pró-coagulante

Levonorgestrel: medicamento indicado para prevenção da gravidez

A deficiência de Fator XI é uma coagulopatia autossômica recessiva, portanto ambos os pais devem transmitir o gene defeituoso para que a criança manifeste o transtorno. Quando apenas um dos pais é portador do gene responsável pela deficiência do Fator XI, mesmo que o transmita para a criança, ela não será afetada.

A deficiência de FXI acomete tanto homens quanto mulheres e tem alta prevalência entre judeus. Foi descrita pela primeira vez em 1953 como uma doença hemorrágica leve ou moderada e recebeu o nome de hemofilia C para diferenciá-la das hemofilias A e B. Entretanto, a denominação hemofilia C não é mais empregada.

É a segunda coagulopatia hereditária rara mais comum depois da deficiência de FVII, com uma prevalência aproximada de um para 1.000.000 de habitantes na população geral.

O FXI circula no plasma numa concentração de aproximadamente 5μg/mL, com uma vida-média de 40 a 70 horas

Principais Sintomas

O sangramento espontâneo é raro em pacientes com deficiência grave de FXI, com exceção da menometrorragia (fluxo intenso).

Geralmente, o sangramento surge após traumas, ocorrendo principalmente na cavidade oral, nariz, amígdalas e trato urinário. Em outros locais do corpo e em situações como circuncisão ou cortes na pele, o sangramento é menos comum. A hemorragia pós-parto acontece em cerca de 20% das mulheres afetadas.

Os pacientes com deficiência grave, que são aqueles com FXI < 15 UI/dl, têm maior probabilidade de sofrer hemorragia, mas este risco não é totalmente previsível e não está diretamente relacionado com o nível de FXI.

Embora a razão para essa discrepância ainda não esteja esclarecida, acredita-se que o risco de sangramento possa ser mais dependente da quantidade de FXI nas plaquetas do que no plasma, ou que o risco de hemorragia possa ser modificado pelo nível de outro fator da coagulação, como, por exemplo, do fator de von Willebrand. Mas as evidências para comprovar estas possibilidades ainda são limitadas.

O diagnóstico deve basear-se na história pessoal e familiar de sangramentos e nos exames laboratoriais. O diagnóstico é confirmado com a demonstração da dosagem baixa da atividade coagulante do FXI, baseado no TTPa, em duas ou mais ocasiões.

Tratamento de reposição

O tratamento prescrito é sob demanda, ou seja, indicado após os episódios hemorrágicos e para prevenção dos sangramentos relacionados a cirurgias. Deve ser adaptado à circunstância individual. Para isso, é importante a história pessoal bem detalhada sobre sangramentos.

Os pacientes com deficiência grave do FXI possuem alto risco de sangramento quando submetidos a procedimentos cirúrgicos em áreas de grande atividade fibrinolítica, como boca e sistema urinário. Assim, medidas apropriadas devem ser tomadas para reduzir esse risco. Por outro lado, em cirurgias realizadas em áreas sem atividade fibrinolítica, o risco de sangramento é menor. Um grande número de pacientes com deficiência parcial de FXI podebeneficiar-se apenas do uso de antifibrinolíticos.

A concentração do FXI necessária para equilíbrio da coagulação é de 15 a 20 UI/dl e sua meia-vida é de 40 a 70 horas.

Devido ao risco de trombose, é recomendada precaução no tratamento de reposição com FXI nos pacientes idosos e naqueles com risco estabelecido de trombose. Geralmente, o objetivo do tratamento é elevar o FXI ao nível inferior do limite da normalidade (60 a 70 UI/dL).

Produtos utilizados para Tratamento

O antifibrinolítico como ácidotranexâmico, pode ser usado nos pacientes com deficiência grave ou parcial de FXI nas extrações dentárias e menometrorragias. Não deve ser administrado em associação com concentrado de FXI devido ao risco de trombose.

O Plasma Fresco Congelado (PFC) é outro produto indicado para o tratamento mas, quando submetido a métodos de inativação viral, apesar de mais seguro, apresenta uma variação na atividade de FXI, sendo sua atividade, em geral, mais baixa. É importante o acompanhamento do paciente com dosagens da atividade do FXI durante o tratamento.

Existem ainda dois concentrados de FXI disponíveis: o concentrado de FXI produzido no Reino Unido (BPL), e o concentrado de FXI produzido na França (LFB). Ambos são submetidos a métodos de inativação viral e estão associados a eventos trombóticos, principalmente nos pacientes com doença vascular preexistente.

Como o sangramento espontâneo é raro na deficiência de FXI, a profilaxia não está indicada, não havendo descrição na literatura dessa modalidade de tratamento.

O aparecimento de inibidor é uma complicação rara do tratamento de reposição no paciente com deficiência de FXI. Quando o título do inibidor é muito baixo, a reposição com concentrado de FXI pode ser suficiente. Mas, quando não é suficiente, o concentrado de FVIIa-r pode ser usado. A dose recomendada é menor do que aquela, em geral, utilizada nos pacientes com hemofilia e inibidor.

Tratamento em mulheres

O nível de FXI plasmático não se eleva na gravidez e a reposição no parto é uma decisão individual que deve levar em consideração a história pessoal de sangramento, o nível de FXI e tipo de parto programado.

Nas pacientes com história de sangramento, o tratamento com antifibrinolítico, iniciado no trabalho de parto e mantido por duas semanas, está indicado no parto vaginal e a reposição com FXI ou PFC, na cesariana.

Nas pacientes com deficiência grave a reposição com FXI ou PFC está indicada em todos os tipos de parto. A reposição com FXI não deve exceder nível plasmático do fator de 70 UI/dL devido ao risco de trombose.

 

Entendendo os termos técnicos

Coagulopatia autossômica recessiva – ambos os pais devem transmitir o gene defeituoso para que a criança manifeste o transtorno.

Antifibrinolítico – classe de medicamento coagulante

Menometrorragias – sangramento no período menstrual e fora dele

Ácido tranexâmico – medicamento pró-coagulante

DOE