Não se sabe ao certo o que causa o desenvolvimento de inibidores em algumas pessoas com hemofilia e em outras não. No entanto, existem diversos fatores de risco bem conhecidos que podem aumentar a chance de uma pessoa com hemofilia ter inibidor. Esses fatores de risco podem ser genéticos e não genéticos. Dentre os fatores de risco genéticos, um dos mais importantes é o tipo de mutação no gene do fator VIII ou do fator IX que causou a hemofilia.

Algumas mutações são consideradas de alto risco e outras de baixo risco. No caso da hemofilia A, pacientes com mutações de alto risco no gene do fator VIII apresentam de 7 a 10 vezes maior risco de desenvolverem inibidor, quando comparados aos pacientes com mutações consideradas de baixo risco. A raça também é um fator de risco genético bem definido, sendo que indivíduos negros tem maior risco de desenvolver inibidores do que indivíduos não negros. De maneira semelhante, os pacientes com história familiar positiva de inibidores também têm maior risco de desenvolver esta complicação.

Com relação aos fatores de risco não genéticos, estes são mais relacionados ao tipo de tratamento que o paciente recebe e em que contexto ele recebe. Como mencionamos anteriormente, o risco de desenvolver inibidor é maior nas primeiras infusões do concentrado de fator de coagulação, sendo muito alto nas 20 primeiras infusões, alto até a 50ª infusão e baixo a partir da 100ª infusão.

A administração do concentrado de fator juntamente com as vacinas já foi considerada um fator de risco para o desenvolvimento de inibidores. No entanto, as evidências científicas não são conclusivas. Acredita-se, porém, que a administração do concentrado de fator num contexto inflamatório (como por exemplo, no período perioperatório ou na vigência de processos infecciosos) pode aumentar o risco de inibidores em razão da maior estimulação das células do sistema imunológico nessas situações.

Embora um estudo recente tenha apontado um maior risco de desenvolvimento de inibidores nos pacientes com hemofilia A tratados com concentrado de fator VIII recombinante, em relação aos tratados com concentrado de fator VIII derivado de plasma, o tipo de concentrado de fator utilizado, bem como a troca entre os tipos de produtos, parecem não estar associados ao maior risco de desenvolvimento do inibidor. Porém, este tema ainda é motivo de debates entre os pesquisadores da área.